Раштимовани клавир рака

Прошло је скоро 40 година откако је Ричард Никсон, тадашњи председник САД, озаконио објаву рата канцеру. Дабоме, уз обилату финансијску подршку и мобилизацију великог броја истраживача, не само у Америци. Веровало се, а веровање није наука, да ће се таквим напором убрзо изнаћи начин да се смртоносна болест излечи специфичним уништавањем неконтролисано размножавајућих непријатељских ћелија канцера.

Упркос милијардама уложених долара и ангажовању великог броја научника, очекивања се нису, с малим изузецима, испунила. После објаве рата и поплаве долара и „извршитеља послова” који су кренули да чепркају за одгонетком опаке болести, измишљена је крилатица: „Од канцера више људи живи него што умире”. Занемаримо ли знатан напредак у лечењу одређених облика, као што је дечја леукемија, канцер остаје и даље један од главних узрока смртности.

Недавно смо на значајном скупу „Еволуција и канцер” чули опоро мишљење професора Карла Мејлија с Калифорнијског универзитета у Сан Франциску: „Ударали смо главом против ове пошасти три, четири десетлећа са укупним напретком који је скоро раван нули. Биле су то сплачине!” Учествовало је 125 водећих научника, и нико се није супротставио. Напротив!

На реченом саветовању канцер је разматран с гледишта еволуционе динамике, компаративне биологије и, чак, друштвене психологије. Дакле, потребни су другачији научни приступи. Један од њих је геномски (канцерски геномски пројекат) који преко еволуционог дарвинистичког учења треба да омогући боље, прецизније и суштинскије поимање генетских чинилаца као подлоге опаке болести, што истовремено омогућује настанак нових врста дијагностике, терапије и превенције.
Ако је тако, онда наша очигледна четвородеценијска немоћ проистиче из сазнања да нисмо имали исправан научни поглед. Уједно треба признати да је укупно научно знање и поимање биолошке суштине канцера из прегеномске ере било скучено, често и произвољно. Једноставно речено, нисмо боље знали! Нажалост, то је неретко злоупотребљавано, рекао бих до ивице криминала. Сетимо се безбројних најава проналаска лека за рак, и то не само у нашој средини!

Клавијатура генома

Поменух геномску еру. Да бих читаоцима који нису молекуларни биолози приближио шта је то геном, послужићу се истом метафором коју сам обзнанио на једном симпозијуму у Монтреалу још 1966. године.
Дакле, двополни организам настаје спајањем јајне ћелије са сперматозоидом. Добија се једноћелијски зигот који половину свог наследног материјала добија од оца, а половину од мајке. Зигот се подели у две ћелије, па од ових настану четири, осам, шеснаест итд. Ако се ћелије поделе 50 пута, стиже се до броја који зовемо хиљаду трилиона! Код човека, рецимо, један килограм ткива садржи просечно трилион ћелија!

У том размножавању долази до тзв. диференцијације, тј. стицања посебних биохемијских способности потребних за функционисање, рецимо, јетре, слезине, коже... а таквих, барем код човека, има 210 различитих (210 функција). Поставља се питање: да ли је у свакој новоподељеној ћелији збир свих наших гена од родитеља остао исти? Као што сам тада метафорички рекао: да ли садржи исту клавијатуру, па онда у свакој од 210 различитих ћелија свирамо на истој клавијатури различите мелодије или можемо и од оца и мајке да наследимо виолину, а да успут, како се диференцирање наставља, стварамо нове тонове тј. гене да свирају исту мелодију коју можемо да одсвирамо и на клавиру?

С биолошке тачке гледишта, клавијатура би била геном, а појединачни тонови – дирке на клавиру, гени! Али клавијатура има 88 тонова, а да свака ћелија хуманог генома – то данас знамо, око 23.000 гена!

Шездесетих година прошлог века био је то велики концептуални изазов за разумевање развића неког организма. После готово 60 година од открића структуре ДНК, знамо да је у питању клавир, односно дата клавијатура. Стручно казано: ГЕНОМ ЈЕ НАША КЛАВИЈАТУРА! С једним јединим изузетком, а то су лимфоцити. Лимфоцити, наиме, врло мали део свог генома (ДНК) током развића тако препакују да сваки постане специфичан за производњу само једног специфичног антитела. А таквих лимфоцита има на милијарде!

И сада какве то све везе има са канцером?

Наше разумевања канцера се и данас заснива на начелу да је то генетска болест, настала као клон ћелија које се нерегулисано распростиру, јер су стекле тзв. соматске мутације. Соматске мутације укључују замене база, рецимо аденина за било коју од остале три (цитозин, гуанин, тимин), и тако свака са сваком , затим убацивањем, исецањем поменутих, даље, реаранжманом, тј. прекидањем и абнормалним преспајањем других сегмената ДНК или, пак, умножавањем одређених сегмената ДНК генома. Исто тако може да дође до тзв. епигенетских промена које се стабилно наслеђују током репликације генома, а пример за то је метилација цитозина. Већ и од набрајања ових геномских несташлука заболи глава, а онда може да се претпостави колико је само порекло канцера једна изузетно сложена геномика.

Соматске мутације се дешавају у геномима нормалних, немалигних ћелија током сваке деобе, а сада знамо и шест нуклеотида при свакој деоби ћелије, и то се одиграва још од развића у материци (ин утеро) и обнављањем ткива током постнаталног живота. И додатне мутације настављају да се акумулирају током деобе самих канцерозних ћелија! Брзина стицања свих соматских мутација је још убрзана додатним егзогеним и ендогеним мутагенима који оштећују део ДНК одговоран за нормалну коректуру репликације.

Соматске мутације су мање-више насумично расуте по целом геному. Један подскуп гена, тзв. гена гонича, разара нормалну контролу деобе ћелије, диференцијацију, апоптозу и друге хомеостатичне интеракције са ткивом које га окружује. Мутирање „гена гонича” обезбеђује ћелијама предност у размножавању (Дарвинов синдром!), због чега се оне више шире од нормалних, врше инвазију у суседна ткива, а често и метастазирају.

Каталог соматских мутација у геному датог канцера представља, дакле, геномске промене које се обично акумулирају током неколико десетлећа.
Шта су нове технологије ишчитавања (инвентарисања) разних генома канцера до сада изнеле на видело?

Персонално лечење

Сада знамо да је уобичајено да геноми адултних канцера садрже од 1.000 до 10.000 геномских промена, што је документовано за дојку, оваријум, дебело црево, панкреас, глиом итд. Постоје канцери с релативно малим бројем мутација, као што су медулобластом, тестикуларни тумор, акутне леукемије и карциноиди. Опет на другом крају, као што је случај код канцера плућа или меланома, одигра се више од 100.000 геномских промена!

За нас је најзначајније да унутар одређеног типа канцера индивидуални тумори исказују врло широк спектар разлика у претежности одређених мутација! Иако споља гледано представљају исти тип канцера (рецимо, дојке), геномска подлога је код сваког другачија!

Вратимо се на клавирски модел генома. Канцер би био последица тога да поједини тонови (гени) фалширају, нису добро наштимовани, понеки су заменили места (тамо где је било „це” сада је „ха”). И редослед октава је промењен, високи тонови су се нашли са леве, а ниски тонови са десне стране клавијатуре. А извесне октаве су удвостручене или умногостручене, чак су преокренуле уобичајени редослед од нижих ка вишим тоновима. Дакле, сваки канцер има свој клавир на различит начин раштимован.

И шта нам предстоји? Исцрпно ишчитавање генома канцера код различитих тумора, а које је већ у току. Очекује се да ће у следећих пет до седам година десетине хиљада генома канцера бити ишчитано. Укупно узев, то ће имати пресудан утицај на наше разумевање биологије канцера и упутиће нас на нове видове лечења и, евентуално, на спречавање појаве канцера. За најдаље десет година цена ишчитавања код појединачних пацијената постаће рутински тест у многим болницама света.

Зашто је све то важно? Уопштено речено, канцер је персонална геномска болест, па ће и терапија морати да буде персонална. Како се већ данас каже: персонална, а не статистичка медицина. Укратко, то је исход наших напора у протеклих 40 година! Мало или много?

(Из додатка НИТ - број 5)